L'acouphène est défini comme la perception d'un son fantôme qui touche entre 10 et 15% de la population générale.
Malgré cette prévalence considérable, les traitements des acouphènes font actuellement défaut.
Les acouphènes présentent un large éventail de facteurs de risque reconnus et une extrême hétérogénéité clinique.
De plus, cela peut impliquer un nombre méconnu de réseaux auditifs et non auditifs et de voies moléculaires. Cette combinaison complexe a entravé les progrès dans le domaine. L'identification de facteurs génétiques spécifiques a été au premier plan de plusieurs recherches au cours de la dernière décennie.
Neuf études ont analysé les gènes dans une approche d'association cas-témoins. Récemment, une étude d'association à l'échelle du génome a mis en évidence plusieurs voies potentiellement importantes impliquées dans les acouphènes.
Deux études sur des jumeaux ont calculé une héritabilité modérée pour les acouphènes et ont révélé un taux de concordance supérieur chez les jumeaux monozygotes par rapport aux jumeaux dizygotes.
Malgré les données les plus récentes faisant référence à des facteurs génétiques chez les personnes souffrant d’acouphènes, une forte association avec un locus génétique spécifique fait défaut et une étude génétique avec une puissance statistique suffisante n'a pas encore vu le jour. L'identification des gènes candidats responsables des acouphènes peut permettre des approches diagnostiques basées sur les gènes, le développement d'une thérapie efficace et une intervention thérapeutique personnalisée.
Les acouphènes sont décrits comme une énigme scientifique et clinique qui touche 10 à 15 % de la population générale. De plus, environ 1 à 3 % de la population peut être diagnostiquée avec des acouphènes invalidants liés à des troubles du sommeil, à une détresse psychiatrique et à des conséquences sur la qualité de vie (Deniz et al., 2010 ; Shargorodsky et al., 2010 ; Baguley et al., 2013 ).
Sans nul doute, l’impact personnel et sociétal des acouphènes invalidants peut être extrêmement important.
Les acouphènes sont perçus comme des bourdonnements, des tintements, des grésillements, des bips ou des sifflements et sont caractérisés selon divers critères cliniques. Ils peuvent être subjectifs (perçus par la personne atteinte) ou objectifs (entendus par un observateur), continu ou épisodique, unilatéraux ou bilatéraux, ou pulsatiles (synchrone ou asynchrone).
Ils peuvent aller d'un son de faible à haute intensité et peuvent se manifester à n'importe quelle fréquence. Les acouphènes peuvent être aigus (<3 mois), subaigus (3 à 6 mois) ou chroniques (>12 mois) avec une apparition progressive ou soudaine ou être associés à d'autres déclencheurs ou comorbidités (Baguley et al., 2013). Combinées, ces caractéristiques compliquent le phénotypage précis des acouphènes et ont entravé la recherche visant à découvrir une base génétique pour les acouphènes.
Les facteurs de risque des acouphènes incluent la baisse d’audition, l'exposition au son, le stress, l'anxiété, la dépression, les médicaments ototoxiques, l'hypertension et le vieillissement.
Bien que l'association entre les facteurs de risque individuels et les acouphènes ne soit pas simple, les acouphènes semblent être corrélés avec l'âge avancé et la perte auditive (Baguley et al., 2013).
Facteur intéressant, seulement environ la moitié des patients souffrant d'acouphènes ont des facteurs de risque reconnus, ce qui explique pourquoi on a émis l'hypothèse que la prédisposition aux acouphènes est liée au patrimoine génétique (Shargorodsky et al., 2010). Les acouphènes secondaires ont été traditionnellement reconnus comme un symptôme d'une variété de troubles monogéniques pour lesquels de nombreux gènes ou locus ont déjà été identifiés.
En revanche, la reconnaissance des acouphènes primaires chroniques peut être obscurcie par des schémas de transmission non mendéliens, qui contribuent à un manque de sensibilisation et à une dévaluation des acouphènes au sein des familles et parmi les proches (Sand et al., 2007).
L'association entre les facteurs génétiques et les acouphènes primaires a toujours manqué de consensus et d’écho. Les acouphènes peuvent résulter d'un certain nombre de processus pathologiques impliquant des anomalies auditives périphériques (cochléaires) et/ou centrales. L'absence de consensus concernant ces mécanismes confirme s’il en est besoin que des recherches supplémentaires sont nécessaires.
L'identification des facteurs génétiques fournirait des informations importantes sur la pathogenèse des acouphènes, faciliterait la compréhension de l'évolution et de la gravité du fardeau des acouphènes sur les patients et permettrait de nouvelles stratégies de diagnostic. La majorité des recherches disséquant la génétique des acouphènes ont pris la forme d'études d'association qui ont révélé peu de résultats significatifs.
Récemment, une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) a identifié des voies métaboliques potentielles méritant une enquête plus approfondie (Gilles et al., 2017) et deux séries d'études parallèles ont découvert des estimations d'héritabilité qui fournissent un aperçu novateur des influences génétiques modérées pour les acouphènes (Bogo et al., 2016 ; Maas et al., 2017)
L'hérédité des acouphènes est définie comme la variance des acouphènes expliquée par des facteurs génétiques additifs. Les premières tentatives d'estimation de l'hérédité des acouphènes provenaient de vastes études par sondage basés sur la famille. L'une de ces études a évalué l'agrégation familiale dans sept pays européens qui ont proposé une corrélation des acouphènes entre frères et sœurs de 0,16 sur 981 frères et sœurs et une probabilité accrue de 1,7 fois de développer des acouphènes avec un frère ou une sœur affecté.
Cependant, les auteurs ont expliqué que cela pourrait être dû à une sensibilisation accrue aux acouphènes au sein des familles (Hendrickx et al., 2007). Malgré la prévalence considérable des acouphènes, l'absence d'hérédité mendélienne et les facteurs génétiques impliqués dans ces premières études soutiennent que les acouphènes sont un sujet complexe). Les troubles génétiques complexes résultent de variantes relativement courantes dans plusieurs gènes qui contribuent chacun à des effets d'ampleur variable et sont liés à des variantes qui prédisposent un individu à un trouble plutôt que de le causer directement (Zondervan et Cardon, 2007).
Gène associé au système cardiovasculaire
Un polymorphisme bien étudié (p.G460W) a été lié aux maladies cardiovasculaires et à l'hypertension (Staessen et Bianchi, 2005). Les sites de lésions auditives primaires associées à l'hypertension sont l'organe de Corti et de la strie vasculaire (Gates et al., 1993).
Une étude comparative a étudié la relation entre les acouphènes chroniques sévères et le polymorphisme p.G460W chez 89 patients souffrant d'acouphènes chroniques sévères et 104 témoins turco-caucasiens appariés selon l'âge (Yüce et al., 2016). L'évaluation clinique des acouphènes et l'évaluation de la gravité ont été réalisées respectivement par l'entretien structuré sur les acouphènes et l'inventaire des handicaps liés aux acouphènes. L'analyse par PCR du polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP) du génotype ADD1 GW a révélé une augmentation significative des fréquences alléliques dans le groupe de patients (Yüce et al., 2016). Cette étude a affirmé l'implication potentielle du génotype p.G460W et de l'allèle W dans ADD1 dans la physiopathologie des acouphènes.
Facteurs neurotrophiques
On soupçonne que les acouphènes proviennent de l'hyperexcitabilité du système nerveux central et de la plasticité neuronale corticale auditive. De nombreuses preuves indiquent que l'adaptation aux acouphènes dépend du remodelage de la carte tonotopique corticale (Eggermont, 2016). Une compréhension des neurotrophines en tant que moteurs importants du remodelage du circuit neuronal dans la voie auditive a rationalisé leur pertinence en tant que gènes candidats pour les acouphènes (Tan et al., 2007 ; Sand et al., 2012b).
Gène de la voie de transformation du potassium
La recherche pharmacologique a mis en évidence la régulation et le transport des ions comme cibles thérapeutiques potentielles (Sand et al., 2011). Les canaux ioniques voltage-dépendants qui sont impliqués dans la transmission neurale auditive en régulant les potentiels endocochléaires sont intrigants pour l'exploration de la physiopathologie des acouphènes (Sand et al., 2010). Les gènes KCNE1 et SLC12A2 codent chacun pour une sous-unité homologue du canal β-potassique et un co-transporteur Na+/2Cl−/K+ de l'oreille interne, respectivement, qui ont été ciblés dans des études d'association cas-témoins (Sand et al., 2010 ; Pawełczyk et al., 2012).
Sous-unité du récepteur GABA B
De nombreuses données soutiennent les acouphènes chroniques avec hyperactivité neuronale à différents niveaux de la voie auditive centrale, faisant des médicaments qui augmentent la neurotransmission inhibitrice ou bloquent la neurotransmission excitatrice des candidats pour le traitement des acouphènes, et les gènes codant pour ces complexes récepteurs respectifs d'intérêt potentiel (Eggermont et Roberts, 2004 ; Wang et al., 2011 ; Smith et al., 2012 ; Sand et al., 2012a). Le gène KCTD12 code pour une protéine contenant un domaine de tétramérisation du canal potassium qui est étroitement associée à l'extrémité carboxy-terminale du récepteur GABAB2 (Sand et al., 2012a) et a ensuite été soumise à des tests d'association.
Transporteur de sérotonine
Il existe une corrélation considérable chez les patients signalant des acouphènes invalidants en conjonction avec d'autres comorbidités et une association particulièrement forte chez les patients atteints d'un trouble dépressif comorbide qui affecte environ 5 à 10 % de la population générale. Il existe un chevauchement concordant estimé à 30 % entre le trouble dépressif comorbide et les acouphènes, ce qui implique des mécanismes moléculaires communs et, par conséquent, des gènes qui se chevauchent attribuant aux deux phénotypes (Tyler et al., 2006). En tant que tels, les gènes impliqués dans la régulation de la sérotonine, un processus critique associé aux troubles psychiatriques dépressifs, ont été proposés comme gènes candidats aux acouphènes. La sérotonine est présente dans les cellules ciliées, les huitièmes fibres nerveuses, les noyaux auditifs du tronc cérébral et les noyaux du lemnisque latéral et du complexe olivaire supérieur (Tyler et al., 2006). Le gène SLC6A4 régule la neurotransmission de la sérotonine et a été évalué pour l'association aux acouphènes (Tyler et al., 2006 ; Deniz et al., 2010)
GWAS
La GWAS (Genome Wide Association Study ou étude d'association pangénomique) consiste à identifier des variations nucléotidiques ou SNP associés à un caractère d'intérêt.
Le premier GWAS pilote transversal sur les acouphènes chez des individus ethniquement homogènes âgés de 55 à 65 ans a été réalisé en observant 167 personnes souffrant d'acouphènes et 749 témoins non acouphènes de Belgique (Gilles et al., 2017). Ces patients étaient auparavant inclus dans une GWAS pour perte auditive liée à l'âge (presbyacousie) dans laquelle une architecture polygénique a été détectée (Fransen et al., 2015).
3,2 % de la variance phénotypique était due à des effets génétiques additifs. Bien qu'aucun des SNP n'ait atteint une signification à l'échelle du génome, potentiellement attribuée à la taille limitée de l'échantillon, les associations les plus intéressantes ont été révélées dans l'analyse d'enrichissement de l'ensemble de gènes qui a montré une signification dans sept voies métaboliques. Les trois voies les plus importantes détectées étaient la réponse au stress oxydatif médiée par le facteur nucléaire érythroïde 2 comme 2 (NRF2), la réponse au stress du réticulum endoplasmique (ER) et les voies de signalisation médiées par la réception de la sérotonine avec de faibles valeurs p corrigées par FDR allant de 0, 004 à 0, 02. Le stress oxydatif médié par NRF2 joue un rôle dans la perte auditive et les acouphènes induits par le bruit. Fait intéressant, les patients atteints d'acouphènes ont été identifiés avec des niveaux d'indice oxydatif considérablement accrus par rapport aux témoins (Delmaghani et al., 2015 ; Koç et al., 2016).
De plus, le stress ER a été associé à une perte auditive via l'apoptose (Van Rossom et al., 2015 ; Xue et al., 2016). Des preuves de l'implication des voies médiées par les récepteurs de la sérotonine ont été proposées à partir d'un résultat apparemment bénéfique de l'utilisation d'antidépresseurs chez les patients souffrant d'acouphènes (Baldo et al., 2012). D'autres voies atteignant l'importance comprennent le RAS, la contraction des muscles lisses vasculaires, la biosynthèse de la coenzyme A et les voies de la dynamine NDK (Gilles et al., 2017).
Études sur les jumeaux
Les études épidémiologiques basées sur les jumeaux servent de moyen d'estimer l'hérédité en comparant la concordance de la maladie chez les jumeaux monozygotes (MZ) et dizygotes (DZ).
Une concordance accrue chez les jumeaux génétiquement identiques MZ vs DZ, qui partagent en moyenne la moitié de leurs allèles, suggère un rôle des facteurs génétiques.
On suppose que les jumeaux MZ et DZ partagent le même environnement familial, ce qui donne des informations importantes sur la contribution des facteurs génétiques à l'étiologie de la maladie. Les recherches ont conclu indépendamment que les facteurs génétiques contribuent aux acouphènes.
CONCLUSION : Enquêtes génétiques sur les acouphènes
Le décryptage du génome humain a fourni des connaissances de base sur un génome de référence, des connaissances fondamentales avancées sur l'architecture de la maladie et catalysé des avancées technologiques qui alimentent la recherche. Les développements récents de la technologie génétique, l'accessibilité et la disponibilité accrues des puces de génotypage et des données de séquençage propulseront sans aucun doute la recherche dans le domaine vers l'avant. Le corps actuel de la recherche a commencé à divulguer une architecture génétique pour les acouphènes, mais il reste encore beaucoup de travail à faire pour l'identification de variants spécifiques influençant l'expression génique critique et les produits géniques dans la physiopathologie des acouphènes.
